Фармакодинамика:
Механизм действия:
амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра
действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению
бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллииа не распространяется
на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.
Клавулановая кислота - ингибитор бета-лактамаз, структурно
родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр
бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и
цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в
отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают
резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз
I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.
Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает
амоксициллин от разрушения ферментами - бета-лактамазами, что позволяет
расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с.
клавулановой кислотой in vitro.
Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis,
Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides,
Streptococcus pyogenes1,2, Streptococcus agalactiae1,2,
другие бета-гемолитические стептококки1,2, Staphylococcus aureus
(чувствительный к метициллину)1, Staphylococcus saprophyticus
(чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки
(чувствительные к метициллину).
Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis,
Haemophilus influenzae1, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis1,
Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.
Прочие: Borrelia
burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.
Грамположительные анаэробы: виды рода
Clostridium, Peptococcus niger, Peptostrepiococcus magnus, Pepto streptococcus micros,
виды рода Peptostreptococcus.
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, виды рода Bacteroides, виды рода Capnocytophaga, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, виды рода Fusobacterium, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella.
Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность
к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:
Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli1, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды рода Proteus, виды рода Salmonella, виды рода Shigella, Streptococcus pneumoniae1,2, стрептококки
группы Viridans.
Грамположительные аэробы: виды рода Corynebacterium, Enterococcus faecium.
Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации
амоксициллина с клавулановой кислотой:
Грамотрицательные аэробы: виды рода Acinetobacter, Citrobacter freundii, виды рода Enterobacter, Hafriia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas, виды рода Serratia, Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.
Прочие: Chlamydia
pneumoniae, Chlamydia psittaci, виды
рода Chlamydia,
Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma.
1для данных бактерий клиническая эффективность
комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в
клинических исследованиях.
2штаммы этих видов бактерий не продуцируют
бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет
предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с
клавулановой кислотой.
Фармакокинетика:
Всасывание:
действующие вещества препарата быстро и полностью
абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после приема внутрь.
Всасывание действующих веществ оптимально в случае применения препарата вместе
с пищей.
Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и
клавулановой кислоты после приема в дозе 45 мг/6,4 мг/кг, разделенной на два
приема, пациентами в возрасте до 12 лет.
Среднее значение фармакокинетических параметров:
Cmax (мг/мл)
Tmax (ч)
AUC (мг в ч/л)
Т1/2 (ч)
Амоксициллин
11,99+/-3,28
1,0 (1,0-2,0)
35,2+/-5,0
1,22+/-0,28
Клавулановая кислота
5,49+/-2,71
1,0 (1,0-2,0)
13,26+/-5,88
0,99+/-0,14
Метаболизм:
около 10-25 %
начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита
(пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается
интенсивному метаболизму с образованием 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и
выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом, в виде диоксида
углерода.
Распределение:
как и при
внутривенном введении комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты,
терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты
обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном
пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и
перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).
Амоксициллин и
клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы
крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови
связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и 18 %
амоксициллина в плазме крови.
Объем
распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и приблизительно
0,2 л/кг для клавулановой кислоты.
Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический
барьер при невоспаленных мозговых оболочках. Амоксициллин (как и большинство
пенициллинов) выделяется с грудным молоком.
В грудном
молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За
исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых
оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний
амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых
грудным молоком.
Исследования
репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая
кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено
негативного влияния на плод.
Выведение:
амоксициллин
выводится главным образом почками, тогда как клавулановая кислота посредством
как почечного, так и внепочечного механизмов. После однократного приема внутрь
875 мг/125 мг или 500 мг/125 мг приблизительно 60-70 % амоксициллина и 40-65 %
клавулановой кислоты в течение первых 6 ч выводится почками в неизмененном
виде. Средний период полувыведения (Т1/2) амоксициллина/клавулановой
кислоты составляет приблизительно 1 ч, средний общий клиренс составляет
приблизительно 25 л/ч у здоровых пациентов. В ходе различных исследований было
обнаружено, что выведение амоксициллина почками в течение 24 ч составляет приблизительно
50-85 %, клавулановой кислоты - 27-60 %. Наибольшее количество клавулановой
кислоты выводится в течение первых 2 ч после приема.
Фармакокинетика
амоксициллина/клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.
Пациенты с
нарушением, функции почек:
общий клиренс
амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной
функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для
клавулановой кислоты, т.к. большая часть амоксициллина выводится почками. Дозы
препарата при почечной недостаточности должны подбираться с учетом
нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне поддержания нормального уровня
клавулановой кислоты.
Пациенты с
нарушением функции печени:
у пациентов с
нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью. Необходимо
проводить постоянный контроль функции печени.
Оба компонента
удаляются гемодиализом и незначительные количества - перитонеальным диализом.
