Пазопаниб в Уфе

Показания к применению

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР);

Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата;

Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);

Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных);

Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами;

Беременность и период кормления грудью;

Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

Состав

Действующее вещество: пазопаниба гидрохлорид 433,4 мг в пересчете на пазопаниб 400,0 мг.

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат (USP /NF) 30,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (USP /NF) 42,0 мг, кремния диоксид коллоидный (USP /NF) 0,6 мг, магния стеарат (USP /NF) 4,0 мг, повидон К30 (USP /NF) 32,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 101 (USP /NF) 100,0 мг.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR) -1, -2, -3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)- альфа и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)-l и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т- клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин - тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-бета. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF- индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50% (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно. Фармакокинетика: Максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба, в среднем достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmах составлют 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC (0-72) и Сmах приблизительно в 2 раза и уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Пазопаниб выводится медленно со средним периода полувыведения значением (t1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками. Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК >/= 30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmах 30,9 мкг/мл (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC (o-24) - 841,8 мкг х ч/мл (600,4-1078 мкг x ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC (0-24) 888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х-ч/мл).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения Сmах (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC (0-24) (350,0 мкг x ч/мл (131,8-487,7 мкг х ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Пазопаниб следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Подбор дозы: В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

В связи с низкой степенью выведения препарата Пазопаниб и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику препарата Пазопаниб, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК >30 мл/мин не требуется.

Опыт применения препарата Пазопаниб у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение препарата Пазопаниб у таких пациентов противопоказано.

Безопасность применения и фармакокинетика препарата Пазопаниб у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу препарата Пазопаниб до 200 мг в сутки.

Данных о применении препарата Пазопаниб у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение препарата Пазопаниб у таких пациентов противопоказано.

Побочные действия

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

При почечно-клеточном раке:

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции (с или без нейтропении)1 - нечасто; инфекции десен - нечасто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): боль в новообразованиях - нечасто.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - часто; тромбоцитопения - часто; лейкопения - часто; полицитемия - нечасто.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз1 - часто; повышение активности тиреотропных гормонов в крови - часто; снижение концентрации глюкозы в крови - нечасто.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия - очень часто; снижение массы тела - часто; снижение аппетита - очень часто; гипофосфатемия - часто; обезвоживание - часто; гипофосфатемия - нечасто.

Нарушение психики: бессонница - часто.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение - часто; гипестезия - нечасто; периферическая сенсорная нейропатия - часто; парестезия - часто; заторможенность - часто; сонливость - нечасто; дисгевзия (расстройство вкуса) - очень часто2; головная боль - очень часто; ишемический инсульт1 - нечасто; транзиторная ишемическая атака1 - нечасто; синдром обратимой задней энцефалопатии1 - редко.

Нарушения со стороны органа зрения: нечеткость зрения - часто;

обесцвечивание ресниц - нечасто; отслойка/разрыв сетчатки - нечасто.

Нарушения со стороны сердца: нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)1 - нечасто; брадикардия - нечасто4; инфаркт миокарда1 - нечасто; ишемия миокарда1 - нечасто; удлинение интервала QT1 - нечасто; желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)1 - нечасто.

Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в головной мозг1 - нечасто; носовое кровотечение - часто; желудочно-кишечное кровотечение1 - нечасто; кровотечение из пищевода - нечасто; гематурия - часто; артериальная гипертензия1 - очень часто; гиперемия - часто; легочное кровотечение1 - нечасто; венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч. с летальным исходом) и тромбоз) - часто; геморрагия - нечасто; кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта - нечасто; ретроперитонеальное кровотечение - нечасто; ректальное кровотечение - нечасто; тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремичекий синдром)1 - редко; кровотечение из полости рта - нечасто; геморроидальное кровотечение - нечасто; анальное кровотечение - нечасто; кровотечения из мочевыводящих путей - нечасто; «Приливы» - часто; гипертонический криз - нечасто.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония - часто; диспноэ (одышка) - часто; пневмоторакс - нечасто; ринорея - нечасто; кровохарканье - часто; интерстициальная болезнь легких / пневмонит1 - редко.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм - часто; вздутие живота - часто; язвенный стоматит - часто; частое опорожнение кишечника - нечасто; рвота с кровью - нечасто; гематохезия - нечасто; перфорация толстой кишки - нечасто; перфорация подвздошной кишки - нечасто; мелена - нечасто; панкреатит - нечасто; перитонит - нечасто; боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника) - очень часто; диарея - очень часто; диспепсия - часто; перфорация желудка или кишечника1 - нечасто; образование желудочных и/или кишечных свищей1 - нечасто; наружный брюшной свищ - нечасто; повышение активности липазы - часто; тошнота - очень часто; стоматит - часто; рвота - очень часто; сухость слизистой оболочки полости рта - часто.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность - часто; желтуха - нечасто; лекарственное поражение печени - нечасто; печеночная недостаточность - нечасто; нарушение функции печени1 - часто.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: поражения кожи - нечасто; алопеция - очень часто; эксфолиация кожи - нечасто; генерализованный зуд - нечасто; сухость кожи - часто; изменение цвета волос - очень часто; поражение ногтей - нечасто; пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) - очень часто; подошвенная эритема - нечасто; фоточувствительность - нечасто; гипергидроз - часто; сыпь - очень часто; везикулярная сыпь - нечасто; папулезная сыпь - нечасто; эритематозная сыпь - нечасто; генерализованная сыпь - нечасто; макулярная сыпь - нечасто; зудящая сыпь - нечасто; зуд - часто; эритема - часто; депигментация кожи - часто; гипопигментация кожи - часто.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия1 - очень часто.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - нечасто; мышечный спазм - часто; артралгия - часто; миалгия - часто.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: меноррагия - нечасто; метроррагия - нечасто; влагалищное кровотечение - нечасто.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ1 - очень часто; повышение активности аспартатаминотрансфразы (ACT)1 - очень часто; гипербилирубинемия1 - часто; повышение концентрации креатинина в крови - часто; повышение активности амилазы - часто; повышение концентрации мочевины в крови - часто; повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы - часто; изменение активности гормонов щитовидной железы - нечасто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: воспаление слизистой оболочки - часто; отеки - часто6; астения - часто; боль в грудной клетке1 - часто; озноб - нечасто; повышенная утомляемость - очень часто.

При саркоме мягких тканей:

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции (с или без нейтропении)1 - нечасто; инфекции десен - часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): боль в новообразованиях - очень часто.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - очень часто; тромбоцитопения - очень часто; лейкопения - очень часто.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз1 - часто.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия - очень часто; снижение массы тела - очень часто; снижение аппетита - очень часто; обезвоживание - часто; гипофосфатемия - нечасто.

Нарушение психики: бессонница - часто.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение - часто; периферическая сенсорная нейропатия - часто; парестезия - нечасто; сонливость - нечасто; дисгевзия (расстройство вкуса) - очень часто; головная боль - очень часто; ишемический инсульт1 - нечасто; синдром обратимой задней энцефалопатии1 - нечасто.

Нарушения со стороны органа зрения: нечеткость зрения - часто;

отслойка/разрыв сетчатки - нечасто.

Нарушения со стороны сердца: нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)1 - часто; брадикардия - часто4; инфаркт миокарда1 - нечасто; удлинение интервала QT1 - нечасто.

Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в головной мозг1 - нечасто; носовое кровотечение - часто; желудочно-кишечное кровотечение1 - нечасто; кровотечение из пищевода - нечасто; гематурия - нечасто; артериальная гипертензия1 - очень часто; гиперемия - часто; легочное кровотечение1 - часто; венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч. с летальным исходом) и тромбоз) - часто; геморрагия - нечасто; кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта - нечасто; ретроперитонеальное кровотечение - нечасто; ректальное кровотечение - нечасто; тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремичекий синдром)1 - нечасто; кровотечение из полости рта - часто; анальное кровотечение - часто; бронхиальное кровотечение - нечасто; «Приливы» - часто.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - часто; дисфония - часто; диспноэ (одышка) - часто; пневмоторакс - часто; ринорея - нечасто; боли в ротоглотке - нечасто;икота - часто; кровохарканье - нечасто; интерстициальная болезнь легких / пневмонит1 - редко.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм - часто; вздутие живота - часто; перфорация подвздошной кишки - нечасто; мелена - нечасто; панкреатит - нечасто; перитонит - нечасто; боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника) - очень часто; диарея - очень часто; диспепсия - часто; образование желудочных и/или кишечных свищей1 - нечасто; наружный брюшной свищ - нечасто;тошнота - очень часто; стоматит - часто; рвота - очень часто; сухость слизистой оболочки полости рта - часто.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени1 - часто.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: поражения кожи - часто; алопеция - часто; сухость кожи - часто; эксфолиативная сыпь - очень часто; изменение цвета волос - очень часто; поражение ногтей - часто; пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) - нечасто; язвы кожи - нечасто; фоточувствительность - нечасто; гипергидроз - часто; сыпь - нечасто; папулезная сыпь - нечасто; зуд - часто; эритема - часто; депигментация кожи - часто; гипопигментация кожи - часто.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия1 - нечасто.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - часто; мышечный спазм - часто; артралгия - нечасто; миалгия - часто.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: меноррагия - нечасто; влагалищное кровотечение - нечасто.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ1 - часто; повышение активности аспартатаминотрансфразы (ACT)1 - часто; гипербилирубинемия1 - нечасто; изменение концентрации холестерина в крови - часто; гипоальбуминемия - очень часто; повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы - часто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: воспаление слизистой оболочки - нечасто; отеки - часто7; астения - нечасто; боль в грудной клетке1 - часто; озноб - часто; повышенная утомляемость - очень часто.

1- подробная информация приведена в разделе «Особые указания»;

2 - агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);

3 - в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);

4 - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.

5 - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;

6 - периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица;

7 - периферические отеки, отечность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы: Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение: Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими препаратами

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, кетоконазолом, (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUС (0-24) и Сmах пазопаниба на 66% и 45% соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Сmах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента С YP3 А4, Р- gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0-24) И Сmах последнего примерно на 50-60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, ЗА4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов С YP3 А4 и С YP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26% и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC50 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27% против 14%). Если у пациента, принимающего симвасгатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных стагинов и пазопаниба недостаточно.

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах пазопаниба.

Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и Сmах). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов H2-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приема антагониста H2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Особые указания

С осторожностью: Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01.

Противопоказано применение препарата Пазопаниб в период беременности и грудного вскармливания.

В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения препарата Пазопаниб в период беременности или при наступлении беременности во время приема препарата следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении препарата Пазопаниб в период беременности у человека. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Пазопаниб и в течение двух недель после прекращения терапии.

Неизвестно, проникает ли препарат Пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Пазопаниб.

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТС АЕ Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина <1,5хВГН, а также активностями АЛТ и ACT

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы.

Артериальная гипертензия (систолическое давление >150 мм рт. ст. или диастолическое давление >100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9- му дню и примерно в 90% - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.

При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт».

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии.

Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений, в том числе с летальным исходом. У пациентов с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза. Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрапепнин в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Срок годности

2 года