Джакави в Уфе

Показания к применению

Миелофиброз. Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Полицитемия истинная. Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст младше 18 лет.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, в том числе, находящихся на гемодиализе или получающих процедуру гемодиализа, у пациентов с нарушением функции печени, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Противопоказано применение препарата Джакави® в период беременности и грудного вскармливания.

Беременность. В репродуктивных исследованиях на

крысах и кроликах были отмечены вызванные руксолитинибом явления эмбрио- и фетотоксичность. После пренатального воздействия наблюдалось увеличение постимплантационных потерь у кроликов и снижение массы тела плода у крыс и кроликов.

Лактация. В доклинических исследованиях было показано, что руксолитиниб и/или его метаболиты выделяются в молоко

кормящих крыс, в частности, руксолитиниб и/или его метаболиты

были обнаружены в молоке лактирующих животных в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию в плазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб в грудное молоко у человека.

Контрацепция. В исследованиях у животных было показано, что руксолитиниб вреден для развивающегося плода.

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Джакави®. Фертильность. Нет данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека.

В исследованиях у животных не выявлено влияния на фертильность.

Состав

Действующее вещество: Руксолитиниба фосфат 26,40 мг

(соответствует Руксолитинибу основанию 20 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 285,80 мг,

целлюлоза микрокристаллическая (РН 102) - 273,40 мг,

карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 19,20 мг,

гипролоза - 12,80 мг, повидон К-30 - 12,80 мг; кремния диоксид

коллоидный - 6,40 мг; магния стеарат - 3,20 мг.

Фармакологическое действие

Механизм действия. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Аssociated Kinases - JAKs) JАК1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют SТАТ-белки (SТАТs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAК-SТАТ ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз и истинная полицитемия - миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAК1 и JAК2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAК- SТАТ, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAК2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAК сигнального пути, независимо от наличия мутации JAК2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAК2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией. Руксолитиниб подавляет проведение сигнала JAК-SТАТ и клеточную пролиферацию в цитокин-зависимых онкогематологических моделях, а также в Ва/F3 цитокин- независимых клетках (за счет экспрессии мутантного JAК2V617F белка) со значением 50%-ой ингибирующей концентрации (IС50) в диапазоне 80-320 нмоль. В исследованиях у JAК2V617F-позитивных животных онкогематологических моделей при применении руксолитиниба внутрь в дозах, не вызывавших эффектов миелосупрессии, предотвращалось развитие спленомегалии, избирательно уменьшалось количество JAК2V617F-мутантных клеток селезенки и концентрация циркулирующих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), что приводило к значительному увеличению продолжительности выживаемости.

Фармакодинамика. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование SТАТЗ в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Максимальное ингибирование фосфорилирования SТАТЗ руксолитинибом достигалось через 2 часа после применения с восстановлением до исходного уровня через 8 часов у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО- альфа, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QТ/QТс интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию миокарда.

Фармакокинетика. Абсорбция. Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Вiopharmaceutical Сlassification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 час. Всасывание руксолитиниба после его приема внутрь составляет 95% или более. Средняя Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как АUС практически не изменялась (повышалась на 4%).

Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4% и 75 л у пациентов с истинной полицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила 22,6%. В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro

(в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм. Руксолитиниб является субстратом изофермента СYРЗА4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% АUС. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты СYРIА2, СYР2В6, СYР2С8. СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYРЗА4 и не является мощным индуктором изоферментов СYРIА2, СYР2В6 или СYРЗА4.

Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 часа.

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Влияние возраста, пола или расы. Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность - 39%).

У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность - 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь.

Пациенты в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность препарата Джакави у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек. АUС метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК (клиренс креатинина) менее

30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Нарушение функции печени. АUС руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно на 87%, 28% и 65% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 часов и 2.8 часов соответственно). У

пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Способ применения и дозы

Препарат Джакави® принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200х1000000000/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200x1000000000/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50- <100х1000000000/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью.

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом: Количество тромбоцитов >200x1000000000/л, начальная доза 20 мг 2 раза в день.

Количество тромбоцитов 100-200х1000000000/л, начальная доза 15 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее 100х1000000000/л, начальная доза 5 мг 2 раза в день.

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг

2 раза в день внутрь.

Подбор дозы. Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50х1000000000/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5х1000000000/л. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови.

Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100х1000000000/л и более к началу терапии):

Количество тромбоцитов 125х1000000000/л и более,

максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 20 мг 2 раза в день.

Количество тромбоцитов 100 - менее125х1000000000/л,

максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 15 мг 2 раза в день.

Количество тромбоцитов 75 - менее100х1000000000/л ,

максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее при сохранении количества тромбоцитов возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день.

Количество тромбоцитов 50 - менее75х1000000000/л,

максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее при сохранении количества тромбоцитов возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день.

Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения.

* При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения.

Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 х 1000000000/л во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении: Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 25 мг 2 раза в день, сниженная доза 20 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 25 мг

2 раза в день, сниженная доза 10 мг 2 раза в день.

Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 25 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения.

Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 20 мг 2 раза в день, сниженная доза 15 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 20 мг 2 раза в день, сниженная доза 10 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов

50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 20 мг 2 раза в день, сниженная доза

5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения.

Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 15 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 15 мг 2 раза в день, сниженная доза 10 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 15 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения.

Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 10 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов

75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 10 мг 2 раза в день, нет снижения дозы.

Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 10 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л,

приостановление применения.

Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 5 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов

75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 5 мг 2 раза в день, нет снижения дозы.

Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 5 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови <120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови <100 г/л снижение дозы рекомендовано. Лечение должно быть приостановлено при снижении концентрации гемоглобина в крови <80 г/л у пациентов с истинной полицитемией.

Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией:

Концентрация гемоглобина >120 г/л и количество тромбоцитов >100х1000000000/л, коррекции дозы не требуется.

Концентрация гемоглобина 100 - <120 г/л и количество тромбоцитов 75 -<100х1000000000/л, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении. Концентрация гемоглобина 80 - <100 г/л или количество тромбоцитов 50 - <75х1000000000/л, снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день.

Концентрация гемоглобина <80 г/л или количество тромбоцитов <50х1000000000/л, приостановление применения.

В случае терапевтической необходимости и если количество тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с миелофиброзом или концентрация гемоглобина у пациентов с истинной полицитемией являются достаточными, доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день, вплоть до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день.

Не следует увеличивать начальную дозу препарата в течение первых 4 недель лечения и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави® составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу. Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® должен быть произведен подсчет количества форменных элементов крови.

Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 или Флуконазола.

В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок), или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4 (например, флуконазол), суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50%, путем снижения суточной дозы, разделенной на 2 приема, или путем соответствующего снижения частоты приема до 1 раза в день

(в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день. Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СУРЗА4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4. Применение препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами СYРЗА4: начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов 100х1000000000/л и более, рекомендуемая коррекция дозы 10 мг 2 раза в день;

начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов менее 50х1000000000/л и более, рекомендуемая коррекция дозы 5 мг 1 раз в день.

Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией, рекомендуемая коррекция дозы 5 мг 2 раза в день.

У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения >10 мг 2 раза в день, снижение дозы на 50%; 5 мг 2 раза в день, рекомендуемая коррекция дозы 5 мг 1 раз в день; 5 мг 1 раз в день, cледует прекратить применение мощных ингибиторов СYРЗА4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов СYРЗА4.

Особые группы пациентов. Нарушение функции почек.

У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг

2 раза в день внутрь. Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, получающих препарат Джакави®, следует тщательно наблюдать, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа при тщательной оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день ее проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск.

Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек:

Пациенты с миелофиброзом количество тромбоцитов более

150х1000000000/л, коррекции дозы не требуется;

средняя (КК 30-59 мл/мин), количество тромбоцитов

100х1000000000/л - 150х1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 10 мг 2 раза в день или количество тромбоцитов

50 -менее 100х1000000000/л, рекомендуемая начальная доза

5 мг 1 раз в день; тяжелая (КК 15-29 мл/мин), количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения.

Пациенты с истинной полицитемией: Средняя (КК 30-59 мл/мин) или тяжелая (КК 15-29 мл/мин), количество тромбоцитов любое,

рекомендуемая начальная доза 5 мг 2 раза в день.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентов с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающих препарат Джакави®, следует тщательно наблюдать, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с миелофиброзом: -количество тромбоцитов более 150х1000000000/л, коррекции дозы не требуется.

Степень тяжести нарушения функции печени: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью),

-количество тромбоцитов 100х1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 10 мг 2 раза в день; -количество тромбоцитов

50 -1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 5 мг 1 раз в день; -количество тромбоцитов менее 50 -1000000000/л, приостановление применения.

Пациенты с истинной полицитемией: степень тяжести нарушения функции печени - легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) -количество тромбоцитов любое, рекомендуемая начальная доза 5 мг 2 раза в день.

Пациенты в возрасте <18 лет. Безопасность и эффективность препарата Джакави®у пациентов в возрасте <18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте >65 лет. Коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные действия

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRA, в пределах каждой группы

перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (>1/10);

часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100);

редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

В клинических исследованиях тяжесть НЛР оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений*. Миелофиброз. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес, пневмония; нечасто - туберкулез. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести (в том числе 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (<65 г/л)), тромбоцитопения всех степеней тяжести, нейтропения всех степеней тяжести, кровотечения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура; часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х10 в десятой степени/л), 3-й степени тяжести

(50 – 25x10в десятой степени/л), нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5х 10в десятой степени/л), 3-й степени тяжести

(<1 - 0,5х 10в десятой степени/л, панцитопения*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1,2 степени тяжести), увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности АСТ всех степеней тяжести; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.

После прекращения терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС- синдром) или полиорганная недостаточность.

* - определяется как одновременное снижение концентрации гемоглобина <100 г/л, количества тромбоцитов <100*10в девятой степени/л и количества нейтрофилов <1,5х10в девятой степени/л (или низкий уровень лейкоцитов 2-й степени тяжести, если изменения в количестве нейтрофилов отсутствуют).

Истинная полицитемия. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести, тромбоцитопения всех степеней тяжести; часто - тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50 - 25x10в девятой степени/л); нечасто - анемия 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25x10 в девятой степени/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1,2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто - увеличение массы тела. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности АСТ всех степеней тяжести; нечасто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия. Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - астения, отек, в том числе периферические отеки.

*- классификация степеней тяжести нежелательных лекарственных реакций: 1- легкая степень; 2- средняя степень;

3- тяжелая степень; 4- крайне тяжелая (жизнеугрожающая)

степень.

Передозировка

Симптомы: Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией. Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими препаратами

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента СYРЗА4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению АUС руксолитиниба на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.

В случае применения с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациента на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4: приём эритромицина, умеренного ингибитора изофермента СYРЗА4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение

4 дней приводил к повышению на 27% АUС руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 пациента следует тщательно наблюдать с определением количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов СУР2С9 и СУРЗА4 (например, флуконазол): у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, двойной ингибитор изоферментов СYР2С9 и СYЗА4, в виде однократной дозы 400 мг с последующим приемом 200 мг один раз в день в течение семи дней наблюдалось увеличение АUС руксолитиниба на 232%.

Дозу препарата следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторы изофермента СYРЗА4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента СYРЗА4 коррекция дозы не рекомендовано. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента СYРЗА4 необходимо рассмотреть

постепенное увеличение дозы препарата Джакави®.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента СYРЗА4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, АUС руксолитиниба после приема

однократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликопротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками.

Другие изученные лекарственные взаимодействия.

Субстраты СYРЗА4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом изофермента СYРЗА4).

Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Особые указания

Снижение количества форменных элементов крови. Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови. Тромбоцитопения. У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200x10в девятой степени/л) в начале терапии приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом.

В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась

приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения в целом обратима и обычно корректируется снижением дозы концентрация гемоглобина постепенно или временным прекращением приема препарата Джакави®. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более

50х 10в девятой степени/л в течение 14 дней. Тем не менее,

в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов. У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (16,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 3,3% пациентов с истинной полицитемией

и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.

Анемия. При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави®. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованиях и получавших препарат Джакави®, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12

неделе терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получали ли пациент гемотрансфузию во время терапии.

У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (40,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,1% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения. У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В целом, нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5x10в девятой степени/л), в случае её развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема препарата Джакави®.

У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.

Кровотечения. Кровотечение (включая внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение, подкожное кровоизлияние, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави®. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов,

желудочно- кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе, носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) -

у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави®.

Инфекции. У пациентов, получавших терапию препаратом Джакави®, зарегистрированы серьезные случаи бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Перед применением препарата Джакави® следует оценить риск развития серьезных инфекций. Следует тщательно наблюдать пациента, получающего препарат Джакави®, для выявления симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение.

У пациентов, получавших препарат Джакави® по поводу миелофиброза, сообщалось о случаях туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Перед началом терапии препаратом следует обследовать пациента для выявления активной или латентной формы туберкулеза в соответствии с местными клиническими

рекомендациями. Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави®, отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и без сопровождающего увеличения активности АСТ и АЛТ. Неизвестно влияние препарата Джакави® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающий герпес. Перед применением препарата Джакави® врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врач должен настороженно относиться к нейропсихиатрическим симптомам, позволяющим предположить развитие ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить лечение препаратом до исключения данного диагноза.

Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы. При применении препарата Джакави® сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные

новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Изменение липидного профиля. Отмечено увеличение концентрации липидов, включая увеличение концентрации общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой и плотности и триглицеридов, ассоциированное с лечением препаратом Джакави®. Рекомендован контроль липидного профиля и коррекция дислипидемии в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Синдром «отмены». После прекращения терапии препаратом Джакави® симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ и/или МЕХАНИЗМАМИ. Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави® (головокружение), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Срок годности

3 года