ВЕНКЛЕКСТА таб п/об 100мг n112

Дозировка: Лечение венетоклаксом начинают и проводят под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.Препарат предназначен для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат 1 раз/сут примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел "Фармакокинетика"). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу). (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитовПовышение дозыНачальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста 1 раз/сут в течение 7 дней.В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендуемой суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.Таблица 1. Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛНеделяСуточная доза препарата Венклекста120 мг250 мг3100 мг4200 мг5400 мг5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).Венклекста в комбинации с обинутузумабомПрепарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.Цикл терапииДеньДоза обинутузумабаДоза препарата ВенклекстаЦикл 11 день100 мг2 день или 1 день продолжение900 мг8 день1000 мг15 день1000 мг22 деньНачать прием Венклекста в течение 5 недель, согласно схеме повышения дозы (таблица 1) и продолжать до 28 дня 2 циклаЦикл 21 день1000 мг28 деньЦикл 3-61 день1000 мг400 мг 1 раз/сут с 1-го дня приема обинутузумаба 3-го цикла до последнего дня 12-го циклаЦикл 6-12Доза препарата Венклекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабомРекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз/сут.Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для в/в введения составляет 375 мг/м2 для цикла 1 и 500 мг/м2 для циклов 2-6.Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозыРекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.Острый миелоидный лейкозДозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в таблице 2.Таблица 2. Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛДеньСуточная доза препарата Венклекста1100 мг2200 мг3400 мг4 и последующие400 мг (если препарат назначен в комбинации с азацитидином или децитабином)600 мг (если препарат назначен в комбинации с цитарабином в низких дозах)Лечение гипометилирующими препаратами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах следует начинать в первый день первого цикла.Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м2 п/к с 1 по 7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.Децитабин следует вводить в/в в дозе 20 мг/м2 с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг/м2 п/к 1 раз/сут с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.В случае развития гематологической токсичности следует прервать применение препарата Венклекста для лечения и восстановления показателей крови (см. Коррекция дозы при токсических явлениях). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкциям по применению азацитидина, децитабина, цитарабина.Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.Пропущенная дозаЕсли пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 ч от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 ч, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.Коррекция дозы при токсических явленияхХронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитовВ случае токсических явлений может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. В таблицах 3 и 4 ниже представлены рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явленияха у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛСостояниеВстречаемостьДействияСЛОИзменения химического состава крови или симптомы, схожие с СЛОЛюбаяПациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24-48 ч после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе (см. таблицу 4).В случае появления изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 ч, лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. таблицу 4).В случае появления симптомов СЛОb, лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. таблицу 4).Негематологическая токсичностьНегематологические токсические явления 3 или 4 степени тяжестиВпервыеПриостановить терапию. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. Коррекция дозы не требуется.Второй и последующие случаиПриостановить терапию. Необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 4. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.Гематологическая токсичностьНейтропения 3 степени тяжести с инфекцией или лихорадкой; или гематологическая токсичность 4 степени (за исключением лимфопении)ВпервыеПрекратить терапию. Для уменьшения риска развития нейтропении возможно введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) одновременно с препаратом Венклекста в случае клинической необходимости. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе.Второй и последующий случаиПрекратить терапию. Возможно введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) одновременно с препаратом Венклекста в случае клинической необходимости. После устранения токсических явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 4. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, следует рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом.а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и/или судороги (см. раздел "Побочное действие").Таблица 4. Коррекция дозы при СЛО и других токсических явленияхДоза при прекращении лечения (мг)Доза при возобновлении лечения (мга)4003003002002001001005050202010а Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых 5 недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).Острый миелоидный лейкозКоррекция дозы при других видах токсичностиВ конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и мониторировать показатели крови на предмет разрешения цитопений. Для предотвращения развития некоторых побочных реакций или для восстановления показателей крови может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").В таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл) при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов <25000/мкл) (см. раздел "Особые указания").Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явленияха во время лечения ОМЛГематологическая токсичностьа длительностью более 1 недели с нейтропенией 4 степени тяжести при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопенией 4 степени тяжестиДо достижения ремиссииbПосле достижения ремиссииbНеобходимо переливание крови, назначение профилактических и терапевтических противоинфекционных лекарственных препаратов.В большинстве случаев, не следует прерывать одновременный прием препарата Венклекста и азацитидина или децитабина или цитарабина в низких дозах из-за риска развития цитопении до достижения ремиссииНеобходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах и провести контроль числа форменных элементов кровиВозможно введение Г-КСФ в случае клинической необходимости при нейтропенииПервое появлениеПоследующие появленияПосле устранения токсических явлений до 1 или 2 степени, терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозахПосле устранения токсических явлений до 1 или 2 степени, терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах и сократить продолжительность приема препарата Венклекста на 7 дней для каждого последующего цикла терапии, например 21 день, вместо 28 днейа Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.b Количество бластных клеток с цитопенией в костном мозге <5%.Коррекция дозы при применении ингибиторов CYP3AОдновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (Cmax и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора CYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в таблице 6. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").Таблица 6. Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами CYP3AИнгибитор/препаратФаза начала лечения и повышения дозыПостоянная суточная доза (после фазы повышения дозы)аМощные ингибиторы CYP3AХЛЛ/ЛМЛПротивопоказаноДозу венетоклакса следует снизить до 100 мг или менееОМЛДень 1 - 10 мгДень 2 - 20 мгДень 3 - 50 мгДень 4 - 100 мг или менееПозаконазолХЛЛ/ЛМЛПротивопоказаноСнизить дозу венетоклакса до 70 мгОМЛДень 1 - 10 мгДень 2 - 20 мгДень 3 - 50 мгДень 4 - 70 мгУмеренные ингибиторы CYP3AДозу венетоклакса следует снизить, как минимум, на 50%Ингибиторы P-gpа Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ следует избегать одновременного применения препарата Венклекста умеренных ингибиторов CYP3A. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, как указано в таблице 6.Особые группы пациентовПациенты пожилого возрастаХЛЛ/ЛМЛВ ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где венклекста применялась в качестве монотерапии.ОМЛВ ходе клинического исследования препарата Венклекста с азацитидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет и 26% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациента 98% пациентов были ≥65 лет и 49% пациентов были ≥75 лет.Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе "Побочное действие". Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.Пациенты с нарушением функции почекСпециальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел "Особые указания"). Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания"). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").Пациенты с нарушением функции печениУ пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.Применение у детейЭффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.